Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法拔除蛋白斑

阿尔茨海默疾（AD）的推测至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个只能预防，治疗或治愈的结核疾。突变及环境污染被显然是引发该疾的不可或缺因素。其中，髓系蛋白2中解读触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默疾密切相关的突变。已对，华盛顿大学医学院的一项从新研究成果断定，TREM2的高风险特异性都会导致脑中的免疫蛋白——小结缔组织蛋白高能量赤字。当这些蛋白在高能量亏空情况工作时，它们只能短时间内去除亚基疣的获取，因而只能保障神经蛋白易受亚基疣的挫伤。β-淀粉样亚基是一种液体亚基，它是神经蛋白在行使职权但都会功能性时造成的一种甲醛。如果这些亚基质未能被急剧去除，聚集形成疣块，它就都会挫伤附近的神经蛋白。β-淀粉样亚基疣块是阿尔茨海默疾的主要生化特征之一。该研究成果的资深创作者Marco Colonna教授说，“每个人都有一些亚基疣，但这些小结缔组织蛋白的商业活动能影响疣块对神经蛋白的挫伤程度。”如果小胶蛋白内分泌，脑就都会加速神经退化的过程。如果这些蛋白功能性更为弱小，脑就可以延后这个过程。”这项研究成果结果断定，如果能让小结缔组织蛋白保持高能量充沛，那么我们就只能减缓神经挫伤，预先阻拦老年痴呆症疾患者漫长认知衰败。这项研究成果发表在8年底10日的Cell期刊上。页面缺少：Cell高能量亏空的小结缔组织蛋白自噬被激活小结缔组织蛋白是脑中的清洁工，它们吞噬并损坏致死的蛋白，有机体和分子破碎。Colonna和他的助手之前的研究成果已经断定，但都会的小结缔组织蛋白只能围住亚基疣，遏制挫伤区域。然而，缺失TREM2的肠道的小结缔组织蛋白只能完成这些功能性，它们都会任由亚基疣更为广泛地扩散并挫伤神经蛋白。为了确显然何载运某种TREM2特异性的小结缔组织蛋白只能完成自己的行政官员，Colonna、访问学者研究成果其他部门Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及助手们相结合了不免造成淀粉样疣和敲除TREM2的肠道。当研究成果其他部门在显微镜下推论小结缔组织蛋白时，他们推测这些蛋白内造成了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬反常活跃的小结缔组织蛋白准备消化自身的亚基质。结合人体内组学和RNA脱氧核糖核酸，研究成果其他部门推测这种反常自噬与mTOR频谱移动式瑕疵有关，而mTOR频谱移动式能影响ATP准确度和代谢都能，这意味着小结缔组织蛋白的高能量库存即将耗尽。接下来，研究成果其他部门推论了载运了高风险TREM2特异性的老年痴呆症疾患者尸检的小结缔组织蛋白。这些蛋白的自噬子系统同样被过分激活。在AD三维肠道（5XFAD）中，缺失TREM2都会使自噬反常活跃。页面缺少：Cell为小结缔组织蛋白供能，丧失其吞噬功能性研究成果其他部门推测，如果TREM2缺失导致了高能量稀缺，那么为小结缔组织蛋白提供额外的高能量或许能都会丧失它们的工作战斗能力。研究成果其他部门用一种高能量丰富多彩的阴离子——Cyclocreatine处理肠道小结缔组织蛋白，果然推测这些小结缔组织蛋白重从新围住了淀粉样亚基疣块。为了验证这种阴离子是否能减缓通过推论脑的挫伤，研究成果其他部门给敲除TREM2的肠道进食了6个年底的Cyclocreatine或疗效。结果推测，在进食Cyclocreatine的肠道的脑中，小结缔组织蛋白围住亚基疣，神经蛋白挫伤显着减缓。Ulland说：“如果你补充小结缔组织蛋白的人体内战斗能力，你可以减缓很多挫伤。这断定，小结缔组织蛋白只能状态良好才能处理这些对神经蛋白的威胁。”高能量补充（+cyclocr）可以保障Trem敲除的AD三维肠道的神经蛋白。（蓝色：淀粉样亚基疣。红色：小结缔组织蛋白）页面缺少：Cell找回兼具极为相似Cyclocreatine功能性的颗粒Cyclocreatine和它的极为相似物肌酸（creatine）被作为膳食补充剂出售来增肌。然而，这些阴离子与心脏疾、肾脏结核疾和人体内弊端有关。研究成果其他部门已经开始评估其他只能反对高能量人体内，同时又很难Cyclocreatine副作用的阴离子。Colonna说：“我们抗拒反对去商家为你的祖母或祖母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，都会有极为相当严重的风险。”TREM2是小结缔组织蛋白上的一种表面受体，它的特异性提高了患老年痴呆症的风险，这断定功能性齐全的小结缔组织蛋白在脑抵御结核疾的战斗能力中起着不可或缺作用。Colonna说：“我们准备试图确认能否让小结缔组织蛋白过极度活跃从而使它们的功能性比但都会情况更为弱小。如果只能丧失但都会功能性，那么小结缔组织蛋白治疗只都会对那些小结缔组织蛋白存在瑕疵的人有用。但是如果能使小结缔组织蛋白过分活跃，这种治疗或许对每个人都有用。这是一种有趣的先前。”独有出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.